Nature 系列专题：2018 风湿病领域决定性进展年度回顾

润肺病领域极为重要困难重重亚太区简述为我们展现出新了在过去的 2018 年中的所取得的极为重要困难重重，在这些文章中的，该领域的主要专家阐述了他们挑选的上半年 3-5 项极为重要困难重重，概述了它们的临床不良影响，以及对当前和未来研究的不良影响。

该亚太区简述在线发表于润肺领域权威出新版物 Nature Reviews Rheumatology（不良影响变异 IF：15.661）上，小编将带您领略润肺病领域核心内容困难重重的精彩内容。

1-哮喘的预防和放射治疗

2018 年，哮喘心脏病的放射治疗取得了重大困难重重，出新现了一种取而代之由药剂师主导的提高毒素皮质酰胺的管理作法，并有证据表明别嘌呤酰胺似乎比非布司他很强能够的心微血管安全特质。

极为重要困难重重：

以药剂师为主导的护理可以改善哮喘病患者的治果，而且很强形同本效益 1

非布司他在哮喘和心微血管性疾病病患者中的应慎重采用 2

IL-1β防病毒康纳哌可以预防哮喘心脏病而不扭曲毒素皮质酰胺水平 3

哮喘的管理建议

S

推荐意见

1

卫生人员需提供者卫生特别信息，做好病患者教育管理工作

卫生人员采用润肺病学会毒素皮质酰胺建议同步进行达标放射治疗，进而提供者理论上的哮喘管理

解决病患者对性疾病的看法，并向他们提供者有关哮喘的特质质、原因、关联、负面不良影响和放射治疗方案的信息

2

评估哮喘的严重程度和并发症

哮喘的严重程度可以通过哮喘石的存在或CT上的崩坍来评估

对高血压、白血病、慢特质肾脏性疾病、心微血管性疾病、肥胖等共病应同步进行筛选和合适放射治疗

3

设定毒素皮质酰胺ppm的要能

一般病患者 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、崩坍特质哮喘病患者 5 mg/dl

4

开始不降皮质酰胺放射治疗

根据存在的并发症并不无需提高皮质酰胺放射治疗和起始放射治疗的施打

采用别嘌呤酰胺作为预备队放射治疗

非布司他放射治疗同时存在心微血管性疾病的病患者无需慎重

必要病患者对似乎在开始提高皮质酰胺放射治疗期间频繁发生的哮喘心脏病有预防措施，有预防哮喘心脏病的月所

5

出新现异常毒素皮质酰胺和起始皮质酰胺放射治疗以取得成功

每月出新现异常毒素皮质酰胺，直到取得成功

频繁的随访病患者似乎借以坚定不移放射治疗

必要不降皮质酰胺放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞肝细胞内是 RA 潜在的靶向放射治疗除此以外

直到现在肝细胞肝细胞内一直是生物学学的核心内容，但在过去的十年中的，我们逐渐认识到肝细胞生物学能量密度学在调控病原体肝细胞功能方面的重要特质。2018 年的系统研究早已强调肝细胞肝细胞内是类润肺腿部炎的潜在放射治疗防癌药物。

如何通过新陈肝细胞内来调控瘙痒的呢？下面我们来看类润肺腿部炎 (RA) 中的肝细胞肝细胞内调控基质和病原体肝细胞的瘙痒过程，如下图所示。己麦芽糖腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 腿部形同体肝细胞样滑膜肝细胞的侵扰特质。通过甘油特异性 GPR91 吸收的甘油诱发神经肝细胞的微血管生形同，通过低氧诱发变异 1α(HIF1α) 调控微血管内皮生长变异 (VEGF) 生形同。单核淋巴肝细胞中的灭活麦芽糖原合形同酶腺苷 3β(GSK3β) 造成磷酸化和氧化磷酸化降低，活特质氧生形同降低，肝细胞膜电位降低，肝细胞特别膜的转变形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要困难重重：

形同体肝细胞样滑膜肝细胞超磷酸化，表述大量己麦芽糖腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其侵扰表改型；阻绝 HK2 是一种取而代之放射治疗策略 1

通过甘油特异性 GPR91 摄取的甘油诱发神经肝细胞的微血管生形同表改型，通过低氧诱发变异 1α激活微血管内皮生长变异表皮，造成移往、侵扰和微血管转化成降低 2

在类润肺特质腿部炎和冠状动脉性疾病中的，麦芽糖原合形同酶腺苷 3β除此以外激活依赖于内质网到肝细胞船运磷，淋巴肝细胞的肝细胞内活动降低 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病系统中的微生物学组的作用

系统特质红斑囊肿（SLE）是多内脏病原体性疾病的体现，它是由宿主城防除此以外的过度活化和对最基本的新生命组形同部分的病原体定位惹来。在 2018 年，消化道病原体和候选病原体的疾患扩张形同为 SLE 得病系统中的最核心内容的极为重要困难重重。

极为重要困难重重：

在囊肿易感血清和系统特质红斑囊肿 (SLE) 病患者亚群中的，病原体从小肠转移到肝，似乎驱动脂质特别基因的表述和自身防体的造形同 1

对核麦芽糖体 Ro60 的原始酵母菌共栖同源物同步进行病原体启动，可使易感个体造形同生理病原体和性疾病特别的病原体 2

与干旱综合征病患者相似，SLE 病患者消化道微生物多样特质受限；比起之下，这两组病患者的口腔微生物组形同有太大差异 3

下面是似乎惹来 SLE 得病的致病生物学系统示意图：在身体健康人群中的，消化道战略要地完好，由多种物种组形同的消化道微生物处于宏观稳定状态。发生明显的系统特质红斑囊肿 (SLE) 似乎与消化道微生物多样特质受限和消化道战略要地受到破坏有关，从而造成许多各不相同的微生物特别的病原体疾患。酵母菌转移到引流淋巴结和肝可造成芳基碳氢化合物特异性 (AhR) 系统的激活、I 改型脂质 (IFN) 特别基因的表述降低以及自身防体的造形同。早期消化道定植转变形同 B 肝细胞库，并且借以微生物学群物种的连续性和对涉及病原体得病机理的人类自身特异性的酵母菌直向同源物的敏感特质。去除于酵母菌直系同源物可以引发自身防体（例如核麦芽糖核亚基 Ro60）的造形同。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 防病毒来最佳化放射治疗

Wnt 接收器传导除此以外是目前用做骨质疏松症的合形同肝细胞内医学上的要能。2018 年的研究揭示了更多关于内源特质掌控 Wnt 特别接收器传导的信息，包括天然 Wnt 诱导系统和取而代之合形同肝细胞内接收器通路，可以用来解决问题当前放射治疗造成的终究。

极为重要困难重重：

内源特质 Wnt 防病毒在骨中的的上调，这似乎是防硬化亚基医学上的合形同肝细胞内作用的SDK期原因，也似乎是防 Dickkopf 特别亚基 1 医学上的局限功效的原因 1-2

Wnt1 接收器通路似乎是一种取而代之低密度脂亚基特异性特别亚基 5 (LRP5) 独立的合形同肝细胞内除此以外 3

以前认为鞘氨酰胺-1-磷酸酯是萘变异，如今似乎是防吸收放射治疗的防癌药物 4

针对经典 Wnt 接收器传导的医学上造成的终究有很多：针对低密度脂亚基特异性特别亚基 5 (LRP5) 激活的 Wnt 催化反应 (Wnt/LRP5 催化反应) 的防硬化剂放射治疗的初始施打虽然是合形同肝细胞内的，但会引发天然 Wnt 防病毒的上调，并在后续相同施打的放射治疗中的被放大。随着时长的流逝，这种上调诱导了放射治疗的合形同肝细胞内作用，造成「放射治疗SDK」。2018 年确定了举例来说 Wnt 催化反应和鞘氨酰胺-1-磷酸酯接收器除此以外在内的合形同（或半合形同）接收器除此以外。这些除此以外是否受到天然 Wnt 防病毒上调的限制尚能不清楚。攻克 Wnt 防病毒上调的其他作法是阻绝多种防病毒或引入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-并不无需特质 JAK 防病毒时代的到来

Janus 腺苷（JAK）防病毒（jakinibs）通过大量肝细胞变异靶向下游接收器传导，可理论上放射治疗病原体特质性疾病和润肺特质性疾病。如今早已研发出新取而代之 JAK 防病毒，可以并不无需特质诱导个体 JAK 肝细胞除此以外，拥有更窄肝细胞变异谱，但这些防病毒与现有药物比起如何？

极为重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 并不无需特质防病毒，在银屑病腿部炎的放射治疗中的显著，且很难意料之外的安全特质问题 1

非甾体类阿司匹林无效的强直特质脊柱炎病患者采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明并不无需特质 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的理论上特质 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

出新版人： 高薇